新型抗癫痫药物是否改善了新的诊断癫痫

中职

新的抗癫痫药物是否改善了新诊断癫痫患者的治疗预后

CNRX/LTG/0156/18，有效期至2020年7月主要内容研究背景、目的和方法研究结果及讨论

早期研究表明，1/3以上的患者即使经过抗癫痫药物治疗后，癫痫发作控制不佳。1、2

研究人员在2000年发表的初步研究中，随访了1982年至1998年间在苏格兰格拉斯哥大学西洋医院癫痫中心治疗的新诊断癫痫的患者470例。 结果显示，尽管接受了抗癫痫药物(AED )治疗，仍有1/3以上的患者继续癫痫发作，对一种或两种AED治疗方案反应不佳的患者出现难治性癫痫1，21.chenz、Brodie MJ、Liew D 发现可能发展为etal.Jamaneurol.2018maaar )3) :279-286. 2. Kwan P，Brodie MJ. N Engl J Med. 2000； 342 )5) : 314-319 .变量患者数百分比对第一类药物的治疗反应222 47

第一药物持续治疗期间无癫痫发作207 44停用第一药物后无癫痫发作15 3对第二药物无治疗反应61 13第二药物单独治疗期间无癫痫发作41 9停用第二药物后无癫痫发作20 4对第三药物或多种药物无治疗反应18第三药物612种药物治疗期间无癫痫发作12 3共301 64470例初治癫痫患者接受AED治疗后成功率2过去20年开发了多种不同机制的AEDs药物，拓宽了治疗选择范围1、3

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75(3) :279-286. 3. Bialer M，White HS. Nat Rev Drug Discov. 2010； 9 )1) :68-82 .兴奋性突触后神经元

目前，可以利用AEDs对兴奋性和抑制性突触的作用机制3

a .靶向作用于兴奋性突触分子的AEDs； B .以作用于抑制性突触为目标的AEDs新一代AEDs在耐药方面有所改善，其单药或联合治疗效果与传统AEDs相似1、4

新一代AEDs整体有效，可能具有更好的安全特性。据报道，作为单剂或联合治疗的疗效与传统AEDs相似。 因此，对于新药的出现是否改善癫痫的整体预后尚存争议的1，4新型AEDs的疗效比较(至12个月的缓解时间) 4

SANAD研究表明，没有新型AEDs比CBZ或VPA具有更好的疗效。 风险比(HR ) 1提示与基线药物CBZ或VPA相比，比较药物更早达到12个月的缓解。 CBZ和VPA的HR值如图1.GBP疗效不及CBZ。 1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75(3) :279-286. 4. Lscher W，Schmidt D. Epilepsia. 2011； 52(4)。657-678 .文献解读： treatedwithestablishedandnewantiepilepticdrugs : a 30-yearlongitudinalcohortstudy传统与新型抗癫痫药物新诊断75(3) :279-286.questionhastheoverallprognosisofepilepsyimprovedaftertheintroductionofmorethanadozennewantiepileptic 研究目的和研究方法1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .研究目的评估新诊断并接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者长期预后的研究方法

研究设计：纵向、观察性队列研究对象：

苏格兰拉斯科大学西方医院癫痫中心开具了1982年7月1日~2012年10月31日收治的1795例新癫痫患者，该中心开具的首批aed研究人员包括此前3项研究中的患者(队列) 绝大多数(90 )患者由初级保健医生治疗，其余由医院急诊室排除所有持续治疗依从性差、与药物疗效或耐受性无关的患者，癫痫发作为酗酒或散心吸毒患者，以及非癫痫性发作患者

无癫痫发作：定义患者不出现癫痫发作12个月以上，根据1年无癫痫发作定义，评估AED治疗预后相关潜在危险因素所有患者随访至少2年(2014年10月31日前)或死亡随后至少每4个月随访一次。 每次随访时记录患者临床信息和AED治疗反应以及癫痫发作描述和随访期间癫痫发作频率AEDs治疗方案1患者诊断为癫痫后，由临床医生根据癫痫发作类型、不良药物反应及相互作用特点等，进行第一类适宜

一般在癫痫发作2次后开AED处方。 如有明确证据提示患者反复癫痫发作的大脑癫痫性异常，可在每次癫痫发作后进行治疗。 若初始AED治疗在低日常剂量下诱发不可耐受的不良反应，或不能改善癫痫发作控制，初始AED耐受良好，可显著改善癫痫发作次数，但不能完全控制，可考虑联合治疗

1种AED单药治疗方案使用后，若癫痫仍未得到控制，可随时使用AEDs联合治疗，尽可能使用AED单药治疗，根据临床指征调整药物剂量

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .注：一般AED治疗方案定义为使用一种AED (单剂)或联合)两种AEDs。 本研究中，初始AED方案始终为单剂治疗，后续治疗方案可以是另一替代单剂或双药联合(联合第一类AED和第二类AED )的主要内容

研究背景、目的和方法的研究结果与讨论人口统计学特征1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .特征no.(% )无癫痫发作

(n=1144 )不受控制(n=651 )性别

男634(55 ) 335 ) 51 )女510 ) 45 ) 316 ) 49 )发病年龄(岁)中位值(IQR ) 32 ) 20-54 ) 34 ) 22-47 )范围9-93 11-88一级亲属癫痫病史

132(12 ) 117 ) 18 )无1012 ) 88 ) 534 ) 82 )基于1年无癫痫发作结果分层的癫痫患者临床特征

首次临床随访时接受全身和神经病学检查； 临床医生采用预设计的调查问卷收集患者人口统计学特征和临床信息。 头皮脑电图评估可能支持诊断和癫痫分级发作间隔改变。 颅脑CT扫描和/或MRI筛查可能导致癫痫发作的潜在结构性异常特征

no.(% )无癫痫发作) n=1144 )无控制) n=651 )热性惊厥病史

58(5.1 ) 31 ) 4.7 )无1086 ) 95 ) 620 ) 95 )癫痫类型

特发性255(22 ) 131(20 )症状性307 ) 27 ) 160 ) 25 )隐孢子虫性582 ) 360 ) 55 )基线时癫痫发作20946(83(73(20198 ) 178 (27 )

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75(3) :279-286 .招募期1982-1991(n=142 ) 1992-2001 ) n=684 ) 2002-2012(n=969 )性别女性71(50 ) 322 (47 ) 433

平均(SD ) 30 ) 18 ) 36 ) 20 ) 36 ) 18 )

中位(IQR ) 23(17-39 ) 30(20-49 ) 33 ) 20-49 )的范围5-80 1-92 1-87参照年龄)年

平均(SD ) 32 ) 18 ) 36 ) 20 ) 38 ) 18 )

中位(IQR ) 26(19-42 ) 31 ) 20-49 ) 35 ) 22-51 )范围12-80 9-93 12-87癫痫类型(% ) ) ) ) ) ) )。

全面性51 36 ) 142(21 ) 193 (20 )局灶性91 ) 64 ) 542 ) 776 ) 80 )不同时段招募的患者人口统计学特征参考年龄：首次临床就诊时间研究期间用于数据采集的新型AEDs使用率显著增加---初始单药

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1；

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彩色区域表示所有研究队列(n=1795 )中相应年份的每个AED占所有AED的百分比。 “其他抗癫痫药物”类别包括氨基己烯酸、非炔诺酮、路飞、eslicarbazepine、利杰加宾、匹洛匹那、未命名试剂。 黄色虚线是传统和新型AEDs的分界线。

传统AEDs:CBZ、卡马西平； VPA、丙戊酸； PHT、苯妥英钠； CLB，氯巴占。 新型AEDs: LTG，拉莫三嗪； OXC、奥卡西平； GBP、加巴喷雾器； LEV，左拉西坦； TPM、托吡酯； ZNS、唑尼沙胺； PGB、普瑞巴林； LCM，拉科酰胺。 “其他抗癫痫药物”类别包括氨基己烯酸、非炔诺酮、路飞、eslicarbazepine、利杰加宾、匹洛匹那、未命名试剂。 研究期间新型AEDs使用率明显增加---后继治疗方案1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .研究期间后续治疗方案中抗癫痫药物处方情况

彩色区域表示所有研究队列中相应年份的每个AED占所有AED的百分比。 黄色虚线是传统和新型AEDs的分界线。

传统AEDs:CBZ、卡马西平； VPA、丙戊酸； PHT、苯妥英钠； CLB，氯巴占。 新型AEDs: LTG，拉莫三嗪； OXC、奥卡西平； GBP、加巴喷雾器； LEV，左拉西坦； TPM、托吡酯； ZNS、唑尼沙胺； PGB、普瑞巴林； LCM，拉科酰胺。 “其他抗癫痫药物”类别包括氨基己烯酸、非炔诺酮、路飞、eslicarbazepine、利杰加宾、匹洛匹那、未命名试剂。

研究结束后，

总队列中1年无癫痫发作患者总病例数为63.7% 1AED连续治疗期间1年无癫痫发作服用抗癫痫治疗方案患者总病例数无癫痫发作

总病例数在该AED方案中占无癫痫发作患者%，整体无癫痫发作患者%(n=1144 )占总研究队列患者% ) % (n=1795 )

第一种1795 820 45.7 71.7 45.7第二种742 208 28.0 18.2 11.6第三种330 78 23.6 6.82 4.35第四种140 21 15.0 1.84 1.17第五种71 10 14.1 0.87 0.56第六种43 46.0.0.0 1010.17第五种71 7种15 1 6.67 0.09 0.06第八种90 00第九种50 00第十种20 00第十一种100000

合计1795 1144不适用100.04 a 63.7a由于四舍五入，总百分比略高于100%

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .没有基于最近更新的ILAE的癫痫发作定义，治疗预后的再分析结果类似于一个相继的抗癫痫

治疗方案患者数无癫痫发作患者数占该AED方案的患者%，在1107例无癫痫发作患者中占%，在1795例总患者数中占%

第一种1， 795 795 44.3% 71.8% 44.4%第二种742 201 27.1% 18.2% 11.2%第三种330 77 23.3% 6.96% 4.29%第四种140 19 13.6% 1.72% 1.06%第五种71912.70 . 06%第8种90 %0%0%0%第9种50%0%0种10%0%0%第11种10%0%0%

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286.5. Kwan P，Arzimanoglou A，Berg AT，et al. Epilepsia. 2010； 51 )6)根据：1069-1077.ILAE的“Rule-of-Three”定义无发作，AED连续治疗期间1年无癫痫发作率2010年ILAE是否颁布了新的“3个标准” 即，至少在过去一年内没有癫痫发作，或者癫痫发作不持续

3个时间段亚组患者中1年无癫痫发作率也有类似结果1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .治疗开始后三亚组达到1年无癫痫发作的累积概率

海军蓝实线、长栗色虚线、点状绿色

线分别表示1982-1991年、1992-2001年、2002-2012年开始治疗的亚组患者中，1年内无癫痫发作的概率(log-rank test，p=0.47 )。

三个时间段的亚组中，最后随访时达到无癫痫发作患者的比例相似(61((64 ) )讨论1 :尽管过去20年引入了10多种AEDs，但缺乏有力的数据支持治疗预后的改善

过去20年出现了许多不同作用机制的新型AEDs，但新诊断的常见青少年和成人癫痫患者的长期预后一直没有改善1

本研究自20世纪90年代以来，新型AEDs在初期和后续治疗中的使用量持续增加；

教育教学质量

在苏格兰格拉斯哥大学西方医院癫痫中心进行的另一项较早期的研究中，从1984年1月1日开始陆续将癫痫患者纳入一组，截至进行数据分析时(2000年1月-3月)，共纳入2881例接受AED治疗的患者共计1617例(56% )患者过去至少1年无癫痫发作，其中1种AED治疗控制者1285例；其余332例(21% )患者接受1种以上AED治疗6 )研究期间患者特征缺乏显著变化上述差异是许多研究中癫痫发作控制鉴定结果的波动引起的11. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286. 2. Kwan P，Brodie MJ. N Engl J Med. 2000； 342 )5) : 314-319.6. Stephen LJ，Brodie MJ. Seizure. 2002 Sep； 11 )6) :349-351 .随着已接受的AED治疗方案的增加，癫痫无发作率逐渐降低1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286. 1年无癫痫发作的累积概率随治疗周期和使用的AED治疗方案而变化

答：所有患者资料B )广泛性癫痫患者(c )局部癫痫患者

在图a中，第一种和第二种(风险比(HR )、0.52； 95% CI，0.45-0.60； P 0.001 )、第二种和第三种(HR，0.71； 95% CI，0.55-0.92； P=0.01 )，而第三治疗方案患者与第四治疗方案患者之间无癫痫发作概率差异有显著性。在图b和图c中，由于样本量小，采用3种AED方案治疗的患者合并入一个亚组进行分析； 接受第一个和第二个以及第二个和第三个方案的患者的概率有明显差异

第一种AED方案治疗无癫痫发作患者，在尝试后续AED方案后，发生癫痫未控的概率更高(OR=1.73； 95% CI，1.56-1.91 ) )疾病分级、发病年龄和性别调整后，广泛性癫痫患者对AED的治疗反应优于局灶性癫痫患者，随着后续AED方案的增加，额外获得的癫痫控制效果逐渐降低1

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) 3360279-286 .每增加一种aed治疗方案1年后癫痫发作无增加概率

经第一种、第二种、第三中、第四种、第五种、第六种和第七种治疗方案无癫痫发作的患者比例分别为50.5%、11.6%、0.99%、1.34%、0.28%和0.94%，按2010 ILAE标准

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .讨论2 :随着不成功AED治疗方案的累积，加速下降，直至达到无癫痫发作的可能性1

目前的研究进一步验证了以前的观察结果

无癫痫发作的可能性在前3个AED方案中有显著变化，接受3个以上AED方案治疗的患者例数较少(n=286 )，未见显著性差异，总体上第1个AED方案治疗后未达到无癫痫发作患者。 各后续治疗方案得不到癫痫控制的概率增加1.73倍，尝试第二种AED方案可获得11%的额外收益(无癫痫发作)，半数以上尝试第三种方案的患者减少到尝试第四种AED方案治疗的患者

因此，本研究结果支持难治性癫痫的定义，即采用两种选择得当且耐受的AED方案治疗后仍为失败者

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .讨论3 :改变治疗和研究策略模式对于改善新诊断癫痫患者的长期预后是必要的

难治性癫痫患者应考虑早期行非药物治疗，如切除手术和脑刺激技术1

一些具有新型抗癫痫机制的现代AED，其使用量的增加可能并未改善远期整体性癫痫发作控制。 这可能是AED开发临床前和临床策略中存在的缺陷造成的。 也提示这些新型AEDs尚缺乏纠正潜在神经病学过程、逆转癫痫发生的能力1、7本研究结果为目前AEDs具有抑制癫痫发作、无改善病情作用的观点提供了进一步证据。 进一步的研究应聚焦于能够改善癫痫发作或进展的新治疗药物，理想情况是生物标志物1，1，81.Chen z、Brodie MJ、Liew D、et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75(3) :279-286. 7. Golyala A，Kwan P. Seizure. 2017； 44:147-156.8. Pitknen A，Engel j Jr.neuro therapeutics.2014； 11 )2) :231-241 .预后不良的风险因素分析1

变量收益比为95% CI P

治疗前1年癫痫发作频率0.97(0.96-0.99 )0.001吸烟0.44 (0.29-0.69 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )。 0.001散剂0.42 0.24-0.73 0.002一级亲属有癫痫家族史0.60 0.47-0.79 0.001颅脑损伤史0.72 0.54-0.96 0.027脑感染史0.93 0.52-1.68 0.81热惊厥史1.050- 0.67-1 3 0.96精神病0.45 0.30-0.6 0.0011. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286 .癫痫预后与个体潜在危险因素的相关性(调整性别和癫痫分级后单变量分析) )。

预后与个体潜在风险因素相关性(调整性别和癫痫分型后多元分析)变量优势比95% CI P

治疗前1年癫痫发作频率0.94(0.89-0.98 ) 0.007消遣性毒品0.36 ) 0.20-0.66 ) 0.001级亲属有癫痫家族史0.45 ) 0.27-0.78 ) 0.004讨论4 )预后影响因素本研究与既往研究结果相似

aed治疗的预后与治疗开始前癫痫发作频率有关，一级亲属癫痫家族史及消遣性吸毒相关9治疗前癫痫发作频率较高可能与癫痫严重程度有关，即使调整了患者对药物治疗反应可能更差的10癫痫分级后， 有一级亲属家族性癫痫发作史的患者发展为难治性癫痫发作的益处较大1使用散心性毒品被公认为癫痫的危险因素1

与AEDs治疗反应差的相关性，是由于癫痫诱发的误报，以及治疗依从性差引起的

1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75 )3) :279-286. 9. Hitiris N，Mohanraj R，Norrie J，et al. Epilepsy Res. 2007； 75(2-3) :192-196.10. Rogawski MA，Johnson MR. Epilepsy Curr. 2008； 8 )5) :127-130.讨论5 :研究局限性本研究是目前对新诊治的癫痫患者最长期的预后研究，但仍存在以下几个局限性：

首先，由于本研究的患者来自格拉斯哥的单一健康护理中心，我们小组可能存在选择偏差

其次，虽然总队列样本数增加，但部分亚组个案较少(如采用3种AED治疗方案的患者)，限制了这些分析的统计学性能

最后，为了更准确地评估充分治疗后AEDs的疗效，本研究排除了持续用药依从性差的患者，这是导致治疗失败的常见原因。 因此，如果研究设计涉及决策治疗分析结果，一般癫痫发作的预后可能更差1. Chen Z，Brodie MJ，Liew D，et al. JAMA Neurol. 2018 Mar 1； 75(3) :279-286 .小结

在对这种新癫痫诊断患者的扩展和时间扩展队列研究中，全组中一年的癫痫无发作率为63.7%； 大多数(86.8% )无癫痫发作的患者服用AED； 广泛性癫痫患者对AED的治疗反应优于局部性癫痫患者。 过去20年出现了许多不同作用机制的新型AEDs，但新诊断的常见青少年和成人癫痫患者的长期预后一直没有改善； 目前的AEDs有抑制癫痫发作的作用，无改善病情的作用。 进一步的研究集中在能够改善癫痫发作和进展的新治疗药物上，理想的是通过生物标志物进行指导

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